乙酰辅酶A（AcCoA）是细胞代谢中的一个核心分子，它连接着糖、脂肪和氨基酸等多条代谢通路，其水平受到营养状态（如饥饿）的动态调节。此前研究显示，饿一饿能诱导线粒体自噬，然而，尚不清楚代谢信号（如AcCoA水平的变化）是如何具体调控线粒体自噬的。

线粒体自噬，是细胞选择性清除受损线粒体的过程，这一过程对于细胞健康至关重要。线粒体自噬可以通过多种途径发生，包括PINK1-Parkin途径和线粒体受体介导的途径。

2025年11月12日，复旦大学雷群英团队在" Nature "期刊上发表了一篇题为" Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy "的研究论文。

这项研究首次发现，乙酰辅酶A可直接与线粒体自噬受体NLRX1结合，调控细胞在营养匮乏（如饥饿）下的线粒体自噬过程，并在KRAS突变肿瘤的耐药性中发挥关键作用，通过抑制NLRX1介导的线粒体自噬，可显著增强KRAS抑制剂的疗效。

研究结果为“饿一饿更健康”给出了前所未有的答案。

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图：论文截图

在这项研究中，研究人员使用多种细胞系进行实验，通过改变培养基成分模拟饥饿状态，分析了线粒体自噬的变化，并测量了AcCoA水平变化，探讨了AcCoA如何作为一种信号代谢物，通过其受体NLRX1调控线粒体自噬，并揭示了这一机制在营养代谢、细胞健康以及癌症治疗中的潜在作用。

结果发现，短期饥饿可降低细胞质中AcCoA水平，诱导线粒体自噬。而补充乙酸（可转化为AcCoA）可逆转该过程，表明AcCoA水平的降低是诱导线粒体自噬的关键因素。

进一步分析发现，NLRX1是AcCoA的“感受器”，AG游戏是连接AcCoA与线粒体自噬的关键受体。NLRX1通过其LRR结构域直接与AcCoA结合，这种结合增强了NLRX1的自我抑制状态，防止其与LC3结合，从而抑制线粒体自噬。

具体而言，在营养充足时，高水平的AcCoA结合NLRX1，导致NLRX1处于自我抑制状态，从而阻止线粒体自噬。而在营养匮乏时（如饥饿），NLRX1解除抑制状态，并增强了其与LC3的结合，诱导线粒体自噬。

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图：论文截图

不仅如此，研究团队还发现，KRAS抑制剂通过NLRX1介导的线粒体自噬促进药物耐受性。在KRAS突变型胰腺癌和肺癌中，KRAS抑制剂可通过下调ACLY降低AcCoA水平，从而意外激活NLRX1介导的线粒体自噬，帮助肿瘤细胞存活并产生耐药性。

然而，通过敲除NLRX1，或抑制线粒体自噬，可显著增强KRAS抑制剂的疗效，这表明，NLRX1介导的线粒体自噬参与了KRAS抑制剂的耐药机制。

总而言之，这项研究不仅揭示了AcCoA通过其受体NLRX1调控线粒体自噬的新机制，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点，尤其是在KRAS突变癌症中，通过抑制NLRX1介导的线粒体自噬可显著增强KRAS抑制剂的疗效。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x

封面图源：Unsplash